СПИРОНОЛАКТОН (spironolactone) - Постановление Правительства Российской Федерации от 05. 11. 97 N 1387 "О мерах...


^ СПИРОНОЛАКТОН (spironolactone)

  1. Международное непатентованное название. Спиронолактон.

  2. Фармакотерапевтическая группа. Диуретики.

  3. Основные синонимы. Альдактон, Веро-Спиронолактон, Спиронаксан, Спиронобене, Спиронол, Спиронолактон, Урактон.

  4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Калийсберегающий диуретик, нейрогормональный модулятор. Конкурирует с альдостероном за места связывания на цитоплазматических белковых рецепторах, снижает синтез пермеаз в альдостерон - зависимом участке дистального отдела нефрона (собирательные трубочки и дистальные канальцы). Тормозит реабсорбцию ионов натрия через апикальную мембрану клеток почечного эпителия и повышает экскрецию с мочой ионов натрия, хлора, воды. Ингибирует альдостерон - регулируемый обмен ионов натрия на ионы калия, понижает секрецию и выведение ионов калия с мочой и увеличивает их концентрацию в крови. В результате увеличения экскреции натрия и воды, уменьшается объем циркулирующей крови и объем внеклеточной жидкости. Тормозит процессы фиброзирования и ремоделирования сердца. Обладает ангиопротекторным действием.

  5. Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственного средства. Показано улучшение клинического состояния больного, уменьшение симптомов СН. Улучшает прогноз и уменьшает смертность больных с СН (исследование RALES, уровень убедительности доказательств - А) (84).

  6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Данных нет.

  7. Фармакодинамика, фармакокинетика. Биодоступность 100%. При приеме внутрь полностью всасывается. Быстро и интенсивно биотрансформируется в печени с образованием нескольких активных серосодержащих метаболитов. Почти полностью связывается с белками плазмы. Плохо проникает в органы и ткани, хотя преодолевает плацентарный барьер. При ежедневном приеме 100 мг в течение 15 дней максимальная концентрация достигается через 2,6 ч. после очередного утреннего приема. Выводится с мочой в виде метаболитов, частично с желчью и калом. Т1/2 - 13-24 ч. При циррозе печени Т1/2 возрастает без признаков кумуляции. Вероятность кумуляции возникает при почечной недостаточности и гиперкалиемии.

  8. Показания. СН с задержкой жидкости, отечным синдромом, артериальная гипертония, отечный синдром у беременных, нефротический синдром, бронхолегочные заболевания с симптомами правожелудочковой недостаточности, первичный гиперальдостеронизм (болезнь Кона).

  9. Противопоказания для применения. Почечная недостаточность, анурия, гиперкалиемия.

  10. Критерии эффективности. Улучшение клинического состояния больного, уменьшение симптомов СН (одышки, периферических и внутриполостных отеков).

  11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Применяют совместно с ингибиторами АПФ как нейрогормональный модулятор. Назначают в дозе 25-50 мг/сут. однократно утром или в 2 приема в первой половине дня. При тяжелой СН возможны высокие дозы - 150-300 мг/сут. При одновременном приеме с ингибиторами АПФ может быть гиперкалиемия, в связи с чем ежемесячно проводится исследование калия сыворотки крови, не назначают препараты калия. Препарат отменяется при непереносимости, появлении побочных эффектов, передозировке.

  12. Передозировка. Острая передозировка проявляется слабостью, снижением АД, тахикардией, спутанностью сознания, повышенной нервно - мышечной возбудимостью, возможен коллапс. В крайних случаях могут возникать адинамия, судороги. Вызывают рвоту или промывают желудок, для прекращения всасывания лекарственного средства дают активированный уголь. Вводят жидкость в объемах, достаточных для нормализации АД.

  13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Следует иметь в виду возможность гиперкалиемии, риск возникновения которой выше у больных пожилого возраста, при нарушении функции почек.

  14. Особенности применения и ограничения при беременности, кормлении грудью, в различных возрастных группах, в том числе в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. В первые 3 недели беременности препарат применяется только по самым строгим жизненным показаниям; в пожилом возрасте, при недостаточности печени и почек дозу снижают; при неполной атриовентрикулярной блокаде, на фоне препаратов вызывающих гинекомастию, при сахарном диабете, особенно при диабетической нефропатии, предрасположенности к метаболическому ацидозу, нарушениях менструального цикла, сопровождающихся увеличением молочных желез, при кормлении грудью назначают с осторожностью.

  15. Побочные эффекты и осложнения. Гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремический алкалоз, увеличение экскреции кальция, тошнота, рвота, диспепсические явления, боли в животе, нарушения перистальтики кишечника, диарея, запоры, кишечная колика, гастрит, изъязвления и кровотечения из желудочно - кишечного тракта, головная боль, головокружение, атаксия, сонливость, психические расстройства, мышечные спазмы, гинекомастия, нарушение эректильной функции, вирилизация у женщин, расстройства менструального цикла, болезненность молочных желез, карцинома молочной железы, мегалобластоз, агранулоцитоз, тромбоцитопения, фотосенсибилизация, аллергические реакции, крапивница, зуд, лекарственная лихорадка.

  16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Стероидные противовоспалительные средства и диуретики - усиливают и ускоряют диуретический и натрийуретический эффекты; ингибиторы АПФ, индометацин, циклоспорин, калийсберегающие диуретики, препаратами калия - повышение риска развития гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности); снижение эффектов сердечных гликозидов, антикоагулянтов, карбеноксолона, уменьшение вазоконстрикторного действия адреналина.

  17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

  18. Предостережения и информация для пациента. Совместно с врачом следует контролировать биохимические показатели крови (калий, креатинин, глюкозу).

  19. Дополнительные требования к информированию по согласию пациента. Пациента информируют о режиме приема препарата и возможных побочных эффектах при его приеме (п. 18).

  20. Формы выпуска, дозировка.

  21. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.


ФУРОСЕМИД (furosemide)

  1. Международное непатентованное название. Фуросемид.

  2. Фармакотерапевтическая группа. Диуретики.

  3. Основные синонимы. Апо-Фуросемид, Лазикс, Фурон, Фуросемид Дарница, Фуросемид Ланнахер, Фуросемид Милве, Фуросемид Никомед, Фуросемид-Н.С., Фуросемид Ратиофарм, Фуросемид Тева.

  4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Петлевой диуретик. Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора в области восходящей части петли Генле, действует также в проксимальной и дистальной части извитых канальцев почек, угнетает реабсорбцию калия; при длительном применении вызывает пониженное выделение кальция, мочевой кислоты, увеличение выведения магния; не вызывает заметного угнетения карбоангидразы; не влияет на pH мочи; одинаково эффективен в условиях ацидоза и алкалоза.

  5. Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственного средства. Показано улучшение клинического состояния больного, уменьшение симптомов СН (одышки, периферических и внутриполостных отеков) на фоне диуретического эффекта препарата (уровень убедительности доказательства А) (39).

  6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. В зарубежных исследованиях показана экономическая эффективность применения препарата при застойной сердечной недостаточности, достигаемая за счет снижения числа госпитализаций, связанных с прогрессированием СН (39).

  7. Фармакодинамика, фармакокинетика. Биодоступность препарата составляет около 60%. Диуретический эффект проявляется через несколько минут при в/в введении и через 20-30 мин. после приема внутрь, продолжается 1,5-3 ч. и около 4-6 ч., соответственно. Связывание с белками плазмы 91-99%. Метаболизируется в организме с образованием глюкуронида.

  8. Показания. СН с отечным синдромом, артериальная гипертония.

  9. Противопоказания. Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (с анурией), тяжелые нарушения функции печени (печеночная кома), гипокалиемия, не поддающаяся лечению, механическая непроходимость мочевыводящих путей, первая половина беременности.

  10. Критерии эффективности. Улучшение клинического состояния больного (уменьшение отеков, одышки), положительный суточный диурез. Объем диуреза зависит от дозы.

  11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. При приеме внутрь средняя начальная доза - 40 мг/сут., поддерживающая - 20 мг/сут. или 40 мг через день, при резистентных отеках 80 мг/сут.; при олигурии: начальная доза 250 мг/сут., при необходимости увеличивают дозу до 500 мг/сут., можно принимать каждые 4-6 ч. до максимальной разовой дозы 2 г (редко). В/м или в/в медленно (не более 4 мг/мин.): начальная доза 20-50 мг. В/в капельно: при олигурии начальная доза 250 мг в течение 1 ч. (скорость введения не более 4 мг/мин.), при неудовлетворительном диуретическом ответе в течение последующего часа 500 мг в течение 2 ч., затем (при отсутствии удовлетворительного ответа в течение 1 ч.) 1 г в течение 4 ч., при продолжающейся олигурии необходим гемодиализ. Эффективную дозу можно вводить повторно через 24 ч. В процессе лечения доза препарата устанавливается индивидуально в каждом конкретном случае, режим дозирования корригируется в зависимости от величины диуретического эффекта, динамики состояния пациента. Отменяется в случае достижения желаемого диуретического эффекта в связи с переходом на прием менее интенсивного диуретика, а также при наличии побочных эффектов.

  12. Передозировка. Острая передозировка проявляется слабостью, снижением АД, тахикардией, спутанностью сознания, повышенной нервно - мышечной возбудимостью, возможен коллапс. В крайних случаях могут возникать адинамия, судороги. Вызывают рвоту или промывают желудок, для прекращения всасывания лекарственного средства дают активированный уголь. Вводят жидкость в объемах, достаточных для нормализации АД.

  13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Следует иметь в виду возможность гиповолемии, риск возникновения которой выше у больных пожилого возраста, нарушении функции почек.

  14. Особенности применения и ограничения при беременности, кормлении грудью, в различных возрастных группах, в том числе в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. В период беременности применяется только по самым строгим жизненным показаниям; при необходимости проведения лечения грудное вскармливание прекращают.

  15. Побочные эффекты и осложнения. Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремический алкалоз, увеличение экскреции кальция, артериальная гипотензия, реже тошнота, нарушения со стороны желудочно - кишечного тракта, гиперурикемия и подагра, гипергликемия (реже, чем при использовании тиазидов), временное увеличение уровня холестерина и триглицеридов, сыпь, панкреатит (при высоких парентеральных дозах), снижение слуха (при больших парентеральных дозах и быстром введении при хронической почечной недостаточности); необходима коррекция гиповолемии (при олигурии); с осторожностью применяют при нарушении функций печени и увеличении предстательной железы.

  16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Усиление антигипертензивного действия при комбинированном применении с другими мочегонными или гипотензивными, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессивными средствами, а также алкоголем; усиление гипокалиемии при одновременном приеме с глюкокортикоидами или слабительными средствами (при злоупотреблении); ослабление влияния противодиабетических средств и медикаментов, понижающих концентрацию мочевой кислоты в крови, а также ослабление действия норадреналина и адреналина, усиление кардио- и нейротоксических влияний лития, сердечных гликозидов, побочных действий салицилатов на центральную нервную систему, цитостатиков, мышечных релаксантов типа кураре; уменьшение выделения хинидина из организма; нарушения потенции при комбинированном применении препарата с бета-адренорецепторами; нецелесообразно сочетать фуросемид с цефалоспоринами, гентамицином и другими препаратами, оказывающими нефротоксическое действие.

  17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

  18. Предостережения и информация для пациента. С целью увеличения диуретического эффекта препарата и снижения вероятности его побочных действий следует принимать препарат утром после еды. Следует оценивать баланс выпитой и выделенной за сутки жидкости до и в процессе лечения, вести дневник самооценки. Во избежание гипокалиемии во время приема препарата соблюдать диету, богатую солями калия или принимать калий в виде лекарственных препаратов. Совместно с врачом контролировать биохимические показатели крови (калий, креатинин).

  19. Дополнительные требования к информированию по согласию пациента. Пациента информируют о режиме приема препарата и возможных побочных эффектах при его приеме (п. 18).

  20. Формы выпуска, дозировка;

  1. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.


^ ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА


БЕТА-БЛОКАТОРЫ


БИСОПРОЛОЛ (bisoprolol)

  1. Международное непатентованное название. Бисопролол.

  2. Основные синонимы. Конкор.

  3. Фармакотерапевтическая группа. Противоаритмические средства.

  4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Селективный блокатор бета 1-рецепторов. Нейрогуморальные эффекты: снижение симпатической активации, снижение уровня ренина в плазме, уменьшение активности РААС, снижение чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Гемодинамические эффекты: уменьшение пред- и постнагрузки на миокард, незначительное уменьшение сердечного выброса, снижение периферического сопротивления сосудов, уменьшение ЧСС и потребности миокарда в кислороде. Антиаритмические эффекты, устранение аритмогенных влияний на проводящую систему сердца, торможение автоматизма и скорости распространения возбуждения через атриовентрикулярный узел, увеличение рефракторного периода.

  5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. В исследованиях CIBIS I и CIBIS II достоверно показано, что применение бисопролола увеличивает продолжительность жизни при СН и уменьшает смертность на 10,5% по сравнению с плацебо (уровень убедительности доказательства А) (36, 37).

  6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Результатами зарубежных исследований с применением анализа "затраты - эффективность" показана экономическая целесообразность терапии бисопрололом, уменьшение стоимости лечения одного больного с СН по сравнению с плацебо (36, 37, 70).

  7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Обладает отрицательными дромо-, хроно-, батмо- и инотропными эффектами. После приема внутрь всасывается около 80% от принятой дозы, биодоступность после первого прохождения через печень 20%. С белками связывается на 30%. Т1/2 - 9-12 ч. Выделяется почками в неизмененном виде.

  8. Показания. СН, артериальная гипертония, стенокардия, тахиаритмии.

  9. Противопоказания. Хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, брадикардия, синдром слабости синусового узла, лабильная форма сахарного диабета, облитерирующие заболевания сосудов, кардиогенный шок, беременность.

  10. Критерии эффективности. Улучшение клинического состояния больного (уменьшение одышки), функции левого желудочка, увеличение толерантности к физической нагрузке, уменьшение ФК СН; снижение числа госпитализаций в связи с прогрессированием СН, сердечно - сосудистыми событиями (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения).

  11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Внутрь, принимают утром натощак, таблетку не разжевывают; начинают лечение с дозы - 1,25 мг/сут.; повышение дозы до оптимальной - 10 мг/сут. проводят медленно: увеличение в 2 раза не чаще чем через 2 недели (общий срок достижения целевой дозы может быть от 2 до 6 месяцев). Препарат отменяют при непереносимости (бронхоспазм, аллергическая реакция и т.д.); отмена препарата производится постепенно, под наблюдением врача.

  12. Передозировка. При приеме больших доз препарата или высокой индивидуальной чувствительности проявляется артериальной гипотензией, ступором. Для лечения передозировки назначают в/в инфузию изотонического раствора, промывание желудка.

  13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Следует иметь в виду возможность гипотонии, резкого замедления ритма, бронхоспазма и других побочных эффектов. В первые 2 недели терапии указанными препаратами может быть задержка жидкости, прогрессирование СН, что будет требовать увеличения дозы мочегонных.

  14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени. Особенностей приема препарата, подбора дозы у больных пожилого возраста нет; с осторожностью назначать препарат больным сахарным диабетом, болезнью Рейно, и различными облитерирующими заболеваниями, периферических артерий, феохромацитомой - возможно развитие гипертонического криза (в этом случае необходимо предварительное лечение альфа-адреноблокаторами), пациентам с выраженными нарушениями выделительной функции почек, а также беременным и кормящим женщинам; в меньших начальных дозах назначается больным с нарушением периферического кровообращения (болезнь Рейно, облитерирующие заболевания периферических артерий), больным, пользующимся контактными линзами, необходимо учитывать возможное снижение продукции слезной жидкости.

  15. Побочные эффекты и осложнения: Головная боль, головокружение, слабость (чаще в начале лечения), нарушение сна, депрессивное настроение, парастезии, брадикардия, ортостатическая гипотония, редко, синкопальные состояния (редко, в начале лечения), чихание, заложенность носа, бронхоспазм или одышка (у предрасположенных пациентов), тошнота, боли в животе, диарея, запор, рвота, кожные аллергические реакции (экзантема, крапивница, зуд), обострение псориаза, боли в конечностях, обострение симптомов перемежающейся хромоты и синдрома Рейно, импотенция, уменьшение слезоотделения, повышение трансаминаз сыворотки, тромбоцитопения, лейкопения.

  16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном применении с диуретиками, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, нитроглицерином усиливается гипотензивное действие; с антиаритмическими препаратами увеличивают риск возникновения побочных эффектов (при одновременном назначении антиаритмики нельзя вводить в/в); с сахароснижающими препаратами усиливает эффект инсулина, уменьшает или маскирует симптомы гипогликемии; усиливает эффекты пероральных гипогликемических препаратов, с этанолом - взаимное усиление угнетающего влияния на центральную нервную систему; на фоне общей анестезии - суммируется ослабление сократимости миокарда при взаимодействии с наркозными средствами. При одновременном применении атенолола и резерпина, альфа-метилдопы, клонидина, гуанфацина, верапамила, возможно появление выраженной брадикардии.

  17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

  18. Предостережения и информация для пациента. Первую дозу препарата следует принимать сидя или лежа, запивать достаточным количеством жидкости. Пользующимся контактными линзами необходимо учитывать возможное снижение продукции слезной жидкости.

  19. Дополнительные требования к информированию по согласию пациента: Пациента информируют о режиме приема препарата и возможных побочных эффектах при его приеме (п. 18).

  20. Формы выпуска, дозировка:

  1. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.


КАРВЕДИЛОЛ (carvedilol)

  1. Международное непатентованное название. Карведилол.

  2. Основные синонимы. Дилатренд, Кредекс.

  3. Фармакотерапевтическая группа. Гипотензивные средства. Бета-блокаторы.

  4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Неселективная вазодилатация, блокада бета-рецепторов и альфа 1-рецепторов. Нейрогуморальные: снижение симпатической активации, уровня ренина в плазме; гемодинамические: уменьшение пред- и постнагрузки на миокард, незначительное увеличение сердечного выброса, снижение периферического сопротивления сосудов, уменьшение ЧСС и потребности миокарда в кислороде.

  5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Улучшение самочувствия, уменьшение клинических проявлений, функционального класса, достоверное снижение риска прогрессирования СН (исследования PRECISE, MOCHA, COPERNICUS, US Carvedilol Heart Failure Study, Australia/New Zeland Heart Failure Study) (уровень убедительности доказательств - A) (31, 34, 46, 111).

  6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. При общих высоких затратах на терапию карведилолом в зарубежных исследованиях показана экономическая эффективность его применения по сравнению с плацебо, другими группами препаратов (сердечные гликозиды, мочегонные) за счет снижения числа госпитализаций, увеличения выживаемости больных с СН (49, 59).

  7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Быстро абсорбируется из желудочно - кишечного тракта. Максимальная концентрация лекарственного вещества в плазме отмечается через 2 ч. после его приема внутрь. Почти 50% препарата находится в связанном с белком состоянии. Период полувыведения препарата составляет 3,5-4,5 ч. и не изменяется при почечной недостаточности.

  8. Показания. СН, артериальная гипертония, стенокардия.

  9. Противопоказания. Хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, брадикардия, синдром слабости синусового узла, шок, возраст до 18 лет, нарушения функции печени.

  10. Критерии эффективности. Улучшение клинического состояния (уменьшение одышки, отеков), функции левого желудочка, увеличение толерантности к физической нагрузке, уменьшение функционального класса; снижение числа госпитализаций в связи с прогрессированием СН.

  11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Внутрь (на фоне терапии сердечными гликозидами, диуретиками и ингибиторами АПФ): начальная доза - 3,125 мг 2 раза/сут. в течение 2 нед. При хорошей переносимости увеличивают дозу до 6,25 мг 2 раза/сут., затем до 12,5-25 мг 2 раза/сут. При массе тела менее 85 кг максимальная доза составляет 25 мг 2 раза/сут., более 85 кг - 50 мг 2 раза/сут., если лечение прерывается более чем на 2 нед., лечение возобновляют с 3,125 мг. Препарат отменяют при непереносимости (бронхоспазм, аллергическая реакция, нарушение ритма сердца, обострение симптомов перемежающейся хромоты и т.д.); синдром отмены не описан.

  12. Передозировка. При приеме больших доз препарата или высокой индивидуальной чувствительности проявляется артериальной гипотензией, ступором. Для лечения передозировки назначают в/в инфузию изотонического раствора, промывание желудка.

  13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Следует иметь в виду возможность гипотонии, резкого замедления ритма, бронхоспазма и других побочных эффектов.

  14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. Особенностей приема препарата, подбирая дозы у больных пожилого возраста нет; поражение печени является противопоказанием для применения препарата; с осторожностью назначается пациентам, работающим с машинами и механизмами (в т.ч. управляющими транспортными средствами) - снижается скорость реакции; не рекомендуется принимать при беременности.

  15. Побочные эффекты и осложнения. Головная боль, головокружение, слабость (чаще в начале лечения), нарушение сна, депрессивное настроение, парастезии, брадикардия, ортостатическая гипотония, синкопальные состояния, чихание, заложенность носа, бронхоспазм или одышка (у предрасположенных пациентов), тошнота, боли в животе, диарея, запор, рвота, кожные аллергические реакции (экзантема, крапивница, зуд), обострение псориаза, боли в конечностях, обострение симптомов перемежающейся хромоты и синдрома Рейно, импотенция, уменьшение слезоотделения, повышение трансаминаз сыворотки, тромбоцитопения, лейкопения.

  16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов - усиление гипотензивного действия; антиаритмические препараты - увеличение риска возникновения побочных эффектов (при одновременном назначении антиаритмики нельзя вводить в/в); сахароснижающие препараты - уменьшение симптомов гипогликемии; этанол - снижение скорости реакции.

  17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Нет.

  18. Предостережения и информация для пациента. Первую дозу препарата следует принимать сидя или лежа, запивать достаточным количеством жидкости. Пользующимся контактными линзами необходимо учитывать возможное снижение продукции слезной жидкости.

  19. Дополнительные требования к информированию по согласию пациента. Пациента информируют о режиме приема препарата и возможных побочных эффектах при его приеме (п. 18).

  20. Формы выпуска, дозировка.

  1. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.


2716723036577827.html
2716828035000072.html
2716937639958503.html
2717011640717420.html
2717061764070784.html